El elenco de la serie se puede dividir principalmente en dos grupos, los narcotraficantes y sus aliados, por un lado, y los personajes relacionados con la policía y el gobierno federal, por otro lado.
| NARCOTRAFICANTES | POLICÍA |
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| Pablo Escobar | Javier Peña |
| Interpretado por Wagner Moura | Interpretado por Pedro Pascal |
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| Capo de la droga y líder del Cartel de Medellín | Agente de la DEA |
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| Tata Escobar | Steve Murphy |
| Interpretada por Paulina Gaitán | Interpretado por Boyd Holbrook |
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| Mujer de Pablo Escobar | Agente de la DEA |
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| Hermilda Gaviria | Connie Murphy |
| Interpretada por Paulina García | Interpretada por Joanna Christie |
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| Madre de Pablo Escobar | Mujer de Murphy |
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| La Quica | Coronel Horacio Carrillo |
| Interpretado por Diego Cataño | Interpretado por Maurice Compte |
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| Miembro del Cartel de Medellín | Militar colombiano |
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| Nelson "Blackie" | Presidente César Gaviria |
| Interpretado por Julian Díaz | Interpretado por Raúl Méndez |
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| Miembro del Cartel de Medellín | Presidente de Colombia |
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| Poison | Los PEPES |
| Interpretado por Jorge A Jiménez | Perseguidos por Pablo Escobar |
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| Miembro del Cartel de Medellín | Organización paramilitar contra el narcotráfico |
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